Paul Rivers (Sean Penn) sofre de falência cardíaca e aguarda um transplante. Cristina (Naomi Watts) é uma mulher em seus trinta e poucos que largou as festas pesadas para constituir família. Jack (Benicio Del Toro) é um ex-detento que encontrou sentido para sua vida após converter-se ao cristianismo. Os três personagens principais têm passado, presente e futuro narrados de forma não-linear e terão suas vidas interligadas após uma tragédia. Com um elenco estelar (que ainda conta com Charlotte Gainsburg) entregando performances fabulosas, o resultado é uma experiência emocionante, tensa, em muitos momentos de partir o coração. 21 Gramas é um olhar furioso e atordoado sobre a vida após a morte – isto é, a existência dos vivos depois de terem sido devastados pela perda, e irá desafiar você como poucos filmes fizeram antes.